Dołącz do czytelników
Brak wyników

Współpraca z... , Otwarty dostęp

9 lipca 2019

NR 32 (Lipiec 2019)

Zaburzenia mowy w fenyloketonurii – czy rzeczywiście istnieją?

0 74

Fenyloketonuria (PKU) należy do rzadkich wrodzonych zaburzeń o podłożu metabolicznym. Tego rodzaju defekt dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że choroba ujawnia się tylko wtedy, gdy dziecko odziedziczy po każdym z rodziców zmutowaną, nieprawidłową wersję genu.

Czym jest fenyloketonuria?


W przypadku fenyloketonurii objawy są spowodowane gromadzeniem się w organizmie aminokwasu – fenyloalaniny, co wynika z braku aktywności hydroksylazy fenyloalaniny (PAH), wewnątrzwątrobowego enzymu umożliwiającego przemianę fenyloalaniny w inny aminokwas – tyrozynę. Tym samym fenyloketonuria należy do grupy chorób powodujących hiperfenyloalaninemię, co oznacza chorobę wynikającą z wysokiego stężenia fenyloalaniny we krwi.

Sama fenyloalanina jest aminokwasem dostarczanym z pożywienia, niezbędnym organizmowi jako prekursor do budowy różnych substancji. Przy braku możliwości rozkładu fenyloalaniny przez organizm wzrasta jej stężenie we krwi chorych osób, co z kolei upośledza przechodzenie do mózgu innych ważnych dla niego substancji. Ostatecznie dochodzi do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, co klinicznie manifestuje się znaczną niepełnosprawnością intelektualną.


Statystyki występowania choroby


Częstość występowania fenyloketonurii zmienia się w zależności od regionu świata. W Europie częstość występowania wynosi około jeden na 10 000 żywych urodzeń, ale w niektórych obszarach Europy jest wyższa. Hiperfenyloalaninemia jest wykrywana u około jednego na 4000 urodzeń w Turcji z powodu wysokiego stopnia pokrewieństwa w populacji. Podobna sytuacja panuje w Irlandii Północnej. Finlandia z kolei ma najniższą częstość występowania w Europie – jeden przypadek na 100 000. W Stanach Zjednoczonych częstość występowania wynosi jeden na 15 000. Wydaje się, że Afryka ma bardzo niskie rozpowszechnienie fenyloketonurii, natomiast w Hiszpanii odnotowuje się szczególnie wysoką podatność na łagodne postaci hiperfenyloalanemii.

W Polsce częstość występowania wynosi jeden przypadek na 7000–8000 noworodków, co oznacza 60–70 nowych rozpoznań rocznie. Szacuje się, że obecnie w Polsce pod opieką lekarską pozostaje ok. 3000–4000 pacjentów (Giżewska, Kraków 2017).

 

Badania przesiewowe


Fenyloketonuria zajmuje szczególne miejsce jako pierwsza poznana przyczyna upośledzenia umysłowego i pierwsza poważna choroba genetyczna, którą można skutecznie leczyć, umożliwiając pacjentom prowadzenie satysfakcjonującego życia.

Opracowanie pierwszego testu przesiewowego dla fenyloketonurii we wczesnych latach 60. przez Roberta Guthriego umożliwiło szybkie i niedrogie wykrywanie choroby i innych postaci hiperfenyloalaninemii u noworodków (Blau 2016).

Od tego momentu programy badań przesiewowych noworodków rozprzestrzeniły się na całym świecie, a sama fenyloketonuria przyczyniła się do tworzenia badań przesiewowych innych chorób genetycznych. Ponadto sam test umożliwiał zbieranie informacji na temat fenyloketonurii i rozwój genetyki populacyjnej.

W latach 80. XX w. DNA dla genu hydroksylazy ludzkiej fenyloalaniny (PAH) został sklonowany, zmapowany na chromosomie 12 i skatalogowany w bazie GenBank (Woo i in. 1983). Zidentyfikowano ponad 950 wariantów genu hydroksylazy fenyloalaniny u ludzi z fenyloketonurią. Różnią się one poziomem aktywności enzymu, od niewielkiego lub zerowego efektu do całkowitego zniesienia aktywności hydroksylazy. Dalsze badania w celu zrozumienia korelacji między konkretną mutacją, aktywnością enzymu a nasileniem objawów pozwoliłyby na stworzenie indywidualnego planu leczenia dla każdego z chorych (Bickel, Gerrard,  Hickmans 1953).

Wykrycie choroby w okresie noworodkowym i szybkie włączenie oddziaływań dietetycznych zapobiega pojawieniu się powikłań wysokiego stężenia fenyloalaniny we krwi. Badanie przesiewowe całej populacji w kierunku fenyloketonurii przeprowadza się w Polsce od ok. 1985 r., w związku z czym pod opieką lekarską nadal znajdują się pacjenci, którym leczenie zostało włączone za późno (Program badań przesiewowych noworodków w Polsce na lata 2019–2022).


Objawy fenyloketonurii


Obraz chorobowy może się różnić: od bardzo łagodnego bezobjawowego wzrostu stężenia fenyloalaniny we krwi do ciężkiej klasycznej postaci, która, jeśli nie jest leczona, powoduje upośledzenie umysłowe w stopniu znacznym.

Pierwsze objawy obserwuje się już w okresie niemowlęcym, u około połowy chorych dzieci pojawiają się wymioty oraz niespecyficzne zmiany skórne o charakterze wyprysku skórnego. U nieleczonych pacjentów najczęściej obserwowanymi objawami są upośledzenie umysłowe, małogłowie, ponadto charakterystyczne są jasna skóra, włosy i niebieskie oczy.

Przy braku leczenia obserwuje się szereg objawów neurologicznych: wzmożone napięcie mięśniowe, zaburzenia chodu, niezborność, padaczkę. Objawy te ulegają nasileniu w drugiej i trzeciej dekadzie życia. Bywają na tyle masywne, że pacjenci wymagają całodobowej opieki.

Z objawów psychiatrycznych i psychologicznych u nieleczonego dziecka opisuje się zachowania agresywne, samookaleczenia, skłonność do wybuchów złości, zaburzenia łaknienia, koncentracji, nierzadko stawia się diagnozę autyzmu, depresji czy zaburzeń psychotycznych (Program badań przesiewowych noworodków w Polsce na lata 2019–2022; Brumm i in. 2010).

Restrykcyjna dieta oraz odpowiednia kontrola stężenia fenyloalaniny we krwi zapobiega uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego i pozwala pacjentom prowadzić życie porównywalne do zdrowych osób.

Większość takich dzieci rozwija się prawidłowo, osiąga oczekiwane standardy edukacyjne, prowadzi niezależne życie w wieku dorosłym. Gentile i współpracownicy dokonali przeglądu badań dotyczących psychospołecznych aspektów w fenyloketonurii i stwierdzili jednak, że nawet osoby leczone mają trudności w nawiązywaniu relacji interpersonalnych, osiąganiu poczucia autonomii, realizowaniu celów (Gentile 2010).

Brumm i współpracownicy dokonali przeglądu badań nad objawami i zaburzeniami psychicznymi u pacjentów z fenyloketonurią. Wśród dzieci i młodzieży z wcześnie wprowadzonym leczeniem przerwanie terapii wiązało się z zaburzeniami koncentracji uwagi i zmniejszeniem kompetencji społecznych. Większość leczonych pacjentów zgłaszała mniejszą satysfakcję z życia i mniejsze poczucie pewności siebie. Nawet dorośli, którym wcześnie włączono eczenie, mieli wyższy wskaźnik zaburzeń depresyjnych i lękowych w porównaniu do zdrowej populacji. Ogólnie nasilenie problemów korelowało z czasem i stopniem ekspozycji na zwiększony poziomy fenyloalaniny we krwi. Autorzy wysunęli teorię, że mechanizmy zaburzeń psychicznych w fenyloketonurii najprawdopodobniej wynikają z połączenia nierównowagi neuroprzekaźnikowej, wad mielinizacji i stresu związanego z życiem z przewlekłą chorobą (Brumm 2010).

Pacjenci z później włączonym leczeniem uzyskiwali najczęściej gorsze wyniki w testach oceniających iloraz inteligencji, koncentrację uwagi oraz czas reakcji w porównaniu do osób z grup kontrolnych. Wyraźnie gorsze wyniki uzyskują chorzy, u których leczenie dietetyczne przerwano przed ukończeniem 8. r.ż., natomiast po 12. r.ż. negatywne skutki są mniej wyraźne. Ponadto pomimo stosowania diety chore dzieci uzyskują gorsze wyniki testów IQ niż przewidywane na podstawie IQ ich rodziców i rodzeństwa, jednakże w zakresie wartości przeciętnych.

Subtelne nieprawidłowości w fenyloketonurii u leczonych dzieci mogą dotyczyć upośledzenia funkcji wykonawczych, takich jak planowanie, rozwiązywanie problemów, przetwarzanie informacji, włączanie dotychczasowych doświadczeń do aktualnych działań i podtrzymywanie uwagi, płynność werbalna, pamięć (Blau i in. 2010).

Ostatecznie jednak efekty są bardzo zależne od kontroli diety oraz tego, jak kontrola ta zmienia się w trakcie życia pacjenta.


Badania nad mową pacjentów z fenyloketonurią


Wiedza o umiejętnościach językowych dzieci z wcześnie włączonym leczeniem w fenyloketonurii pozostaje niepełna. W pierwszych doniesieniach naukowcy opisywali deficyty mowy i języka związane z niepełnosprawnością intelektualną u dzieci z PKU. Natomiast od momentu włączenia oddziaływań dietetycznych w latach 50. uważa się, że umiejętności językowe tych dzieci mieszczą się w granicach normy, zgodnie z ich poziomem intelektualnym. Jak dotąd, to założenie nie zostało w pełni zbadane.

Chociaż iloraz inteligencji chorych dzieci stosujących dietę niskofenyloalaninową mieści się w granicach normy, wyniki są statystycznie niższe niż u ich rodziców czy rodzeństwa. Biorąc pod uwagę, że istnieje złożona, wielostronna relacja między umiejętnościami poznawczymi a językowymi, możliwe jest, że jeśli pacjenci mają statystycznie niższy iloraz inteligencji niż osoby z grupy kontrolnej, to może istnieć podobna sytuacja w zakresie mowy i umiejętności językowych (Ozanne 1990).

Pierwsze badanie umiejętności językowych u dzieci z wcześnie rozpoznaną fenyloketonurią z użyciem narzędzi lingwistycznych przeprowadzili Melnick, Michals i Matalon w 1981 r. (Melnick i in. 1981). Celem tego badania była ocena mowy i języka u 12 wcześnie leczonych dzieci z PKU z inteligencją w granicach normy. Oceniano składnię, morfologię, fonologię, semantykę, ponadto badano sprawność receptywną języka, jego funkcję ekspresyjną, artykulację, krótkotrwałą pamięć słuchową, wrażliwość słuchową i funkcjonowanie jamy ustnej. Badani w momencie rozpoczęcia badania mieli od 4 do 62 miesięcy (średni wiek = 25,8 miesiąca).
 

Pacjenci musieli spełnić następujące kryteria: 
  • rozpoznanie za pomocą testu Guthriego w wyniku przesiewowego badania noworodków (diagnoza została potwierdzona za pomocą właściwych metod)
  • leczenie rozpoczęte we wszystkich przypadkach przed 30. dniem życia,
  • dieta zapewniająca stężenia fenyloalaniny we krwi od 3 do 10 mg/dl,
  • prawidłowy oczekiwany rozwój,
  • inteligencja mierzona za pomocą Stanfordzkiej Skali Inteligencji Bineta dla dzieci w normie, 
  • podobny status społeczno-ekonomiczny,
  • anglojęzyczne pochodzenie.

U każdego badanego dziecka stwierdzono prawidłową wrażliwość słuchową i negatywny wywiad w kierunku nawracających zapaleń ucha środkowego; nie zaobserwowano istotnych strukturalnych lub czynnościowych odchyleń odnośnie do mięśni jamy ustnej.

Ostatecznie połowa dzieci zaprezentowała odchylenia od prawidłowego rozwoju językowego, jednak nie odnotowano stałego wzorca zaburzeń. Jedna dziewczynka zaprezentowała opóźnienie w rozwoju sprawności receptywnej języka i funkcji ekspresyjnej oraz zaburzenia artykulacji, trzej chłopcy – opóźnienie w rozwoju sprawności receptywnej języka i funkcji ekspresyjnej, u jednego z chłopców wykryto zaburzenia funkcji ekspresyjnej oraz upośledzenie artykulacji, a u jednej dziewczynki – ogólne opóźnienie rozwoju języka.

Jedynym wspólnym wynikiem dla tej grupy okazała się krótkoterminowa pamięć słuchowa poniżej średniej dla wieku testów oceniających ten typ pamięci.

Jak podkreślają badacze, taki rezultat jest zgodny z wynikami innych badań nad dziećmi z trudnościami językowymi, które powszechnie słabo radzą sobie z testami krótkotrwałej pamięci słuchowej. Ponieważ powszechnie przyjmuje się, że dzieci wyodrębniają reguły gramatyczne z modelu słuchowego, integralność krótkookresowej pamięci słuchowej jest kluczowa dla nauki języka.

Autorzy są zdania, że pacjenci z fenyloketonurią nie nabywają zdolności językowych tak szybko jak inne dzieci w ich wieku, mimo że ich funkcjonowanie po...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp?
Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się. Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałów pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy