Dołącz do czytelników
Brak wyników

Współpraca z...

22 maja 2020

NR 37 (Maj 2020)

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona to nieuleczalne schorzenie neurodegeneracyjne uwarunkowane genetycznie. Pacjenci wymagają wielospecjalistycznej opieki, w tym również zaangażowania logopedy.

Choroba Huntingtona (ang. Huntington disease, HD) jest uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący chorobą neurodegeneracyjną, pierwotnie określaną jako pląsawica Huntingtona. Termin ten pochodzi od greckiego słowa khoreia – taniec (Pringsheim i in. 2012).
W metaanalizie Pringsheima i współpracowników częstość występowania HD na świecie określono na 2,71 na 100 tys., osób, z wyraźnymi różnicami regionalnymi. W Ameryce Północnej, Europie i Australii częstość ta wynosiła 5,7, zaś w populacji azjatyckiej – 0,4 na 100 tys. mieszkańców. Mniejszą zachorowalność zauważono w Japonii, na Tajwanie i w Hongkongu, tj. 1–7 pacjentów na milion zdrowej populacji (Pringsheim i in. 2012, Warby i in. 2009). Różnice te wynikają z innej średniej liczby CAG (trójka nukleotydów cytozy-adenozyna-guanina, CAG) w różnych grupach etnicznych, również u osób zdrowych. HD jest najczęściej występującą jednostką chorobową związaną z ekspansją trójek CAG. Analizując gen htt, opisano 3 haplogrupy (czyli charakterystyczne dla danych populacji geograficznych układy alleli danego genu) różniące się stabilnością liczby powtórzeń CAG. Ze względu na dziedziczenie autosomalne dominujące mężczyźni i kobiety chorują z jednakową częstością. Ryzyko oddziedziczenia wadliwego genu po jednym z chorych rodziców wynosi 50% w stosunku do każdego dziecka (Warby i in. 2009).

Przyczyny genetyczne HD i patofizjologia

Mutacja dynamiczna odpowiedzialna za rozwój choroby Huntingtona występuje w obrębie egzonu 1 genu IT15 (aktualnie genu htt) znajdującego się na ramieniu krótkim chromosomu 4. 
W wyniku tej mutacji powstaje uszkodzone białko huntingtyna (obecne również u osób zdrowych), z długim ogonem poliglutaminowym. Zmutowana forma huntingtyny nie może pełnić swoich biologicznych funkcji, a poza tym nabiera cech toksycznych (McColgana, Tabrizi 2018, Micheli, LeWitt 2014).
U osób zdrowych liczba powtórzeń CAG wynosi średnio 17–20. Do tzw. szarej strefy zaliczają się osoby z liczbą powtórzeń 27–36. Ci pacjenci nie są zagrożeni wystąpieniem objawów choroby Huntingtona, jednakże mają mniej niż 10% ryzyka przekazania pełnoobjawowej postaci HD potomstwu (Warby i in. 2009). Liczba powtórzeń powyżej 36 uważana jest za kryterium rozpoznawcze choroby. Jednakże w przypadku liczby powtórzeń 36–39 chorzy mogą nie rozwinąć typowych objawów klinicznych HD. Od 40 powtórzeń występuje pełna penetracja genu, a zatem z prawdopodobieństwem graniczącym z pewnością u danego pacjenta wystąpią objawy HD (Warby i in. 2009, Wolters, van Laar 2008, McColgana, Tabrizi 2018).
U chorych z HD obserwuje się ujemną korelację między liczbą powtórzeń CAG a początkiem fazy klinicznej HD oraz szybkością narastania objawów (Wolters, van Laar 2008, McColgana, Tabrizi 2018). Liczba CAG koreluje z manifestacją kliniczną choroby u ok. 56% pacjentów z HD, co wskazuje na modyfikujący wpływ innych czynników egzo- i endogennych. Wyraźna korelacja z wiekiem początku manifestacji ruchowej jest widoczna w postaci młodzieńczej HD, a także w przypadku postaci dziecięcej (wiek początku manifestacji klinicznej do 10. r.ż.). W obu tych przypadkach występuje bardzo duża liczba powtórzeń CAG – kolejno powyżej 60 i 80 (McColgana, Tabrizi 2018, Rosenblatt i in. 2012).
Huntingtyna jest dużym białkiem zbudowanym z 3144 aminokwasów o masie 348 kilodaltonów występującym zarówno w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, jak i w tkankach obwodowych organizmu (McColgana, Tabrizi 2018, Micheli, LeWitt 2014). Bierze udział m.in. we wspieraniu rozwoju i przetrwania neuronów i w regulacji transportu pęcherzykowego w obrębie synaps (Micheli, LeWitt 2014). Patologiczny proces związany z mutacją htt w obrębie OUN prowadzi do zwyrodnienia – początkowo specyficznych rejonów mózgu, a kolejno – do nasilonej atrofii korowo-podkorowej (McColgana, Tabrizi 2018, Micheli, LeWitt 2014, Rosenblatt i in. 2012). Rejony pierwotnie objęte neurodegeneracją u pacjentów z HD to jądra ogoniaste i skorupa. Kluczowym uszkodzeniem u pacjentów z HD jest nasilona i selektywna atrofia GABA-ergicznych neuronów kolcowych prążkowia, regulujących aktywność istoty czarnej i gałki bladej (Micheli, LeWitt 2014). W badaniach MR mózgowia pacjentów z HD odnotowano zmniejszoną objętość prążkowia i zmiany w istocie białej nawet u chorych w fazie przedklinicznej. W badaniach neuroobrazowych odnotowano również wczesne zajęcie kory ruchowej i płata potylicznego – sugerując rozlaną patologię mózgu w przebiegu choroby (Wolters, van Laar 2008, McColgana, Tabrizi 2018, Micheli, LeWitt 2014).
Zwiększona niestabilność liczby powtórzeń CAG w komórkach prążkowia jest postulowaną przyczyną wybiórczego uszkodzenia mózgu w HD, co potwierdzają badania sekcyjne materiału pochodzącego od chorych zaawansowanych (Micheli, LeWitt 2014). Brak jest jednak jednoznacznego wyjaśnienia selektywnej degeneracji w początkowych fazach HD. Wybiórcze uszkodzenia mogą wynikać z obniżonego poziomu neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego, którego produkcja, transport i działanie są regulowane przez huntingtynę. Rozważane jest również toksyczne działanie glutaminianu oraz interakcje zmutowanej formy huntingtyny z białkami powstającymi w trakcie jej produkcji. Jednakże białka – metabolity rozpowszechnione są w całym mózgu, a nie jedynie w zanikających pierwotnie strukturach (Wolters, van Laar 2008, Rosenblatt i in. 2012).

Jądra podstawne i ich rola w HD

Jądra podstawne (Basal ganglia, BG) składają się z jąder leżących podkorowo w obrębie przodomózgowia i śródmózgowia, łącząc się z korą mózgu, jądrami wzgórzowymi i strukturami śródmózgowia. Do BG wysyłane są informacje z kory mózgowej, kolejno dane są modyfikowane i przesyłane do kory czołowej, biorąc udział w planowaniu i wykonaniu ruchu oraz zachowania. Poprzez połączenia do BG dopływają informacje ze środowiska zewnętrznego (związane z narządami zmysłów), a także wewnętrznego (regulacja homeostazy czy dane związane z czuciem trzewnym). BG wysyłają sygnał dośrodkowo (połączenie jądra podstawne – wzgórze – kora mózgu) i odśrodkowo (wysyłając sygnały do pnia mózgu i rdzenia kręgowego). 
Do jąder podstawnych zalicza się: prążkowie (tutaj dodatkowo wyróżnia się skorupę, jądro ogoniaste i jądro półleżące), gałkę bladą, jadro niskowzgórzowe oraz istotę czarną. W obrębie prążkowia wyodrębnia się dwa główne rodzaje neuronów – są to dominujące, stanowiące blisko 95–95% neurony kolcowe i heterogeniczna grupa interneuronów.
Za patofizjologiczną przyczynę pląsawicy uważa się obniżenie aktywności pośredniej ścieżki pobudzenia z prążkowia do zewnętrznej części gałki bladej. Powoduje to wzrost aktywności prążkowia, a tym samym hamowanie jądra niskowzgórzowego, gałki bladej i części siatkowatej istoty czarnej (Albin, Young, Penney 1989).

Przebieg kliniczny HD

Średni czas wystąpienia objawów u pacjentów z chorobą Huntingtona to 4 dekada zbycia (SD: 30–50 lat). U 5% chorych pierwsze objawy występują przed 20. r.ż. – jest to forma młodzieńcza HD (juwenilne HD form, jHD). Średni czas trwania choroby od początku fazy objawowej wynosi 17–20 lat, prowadząc do wtórnej zależności wszystkich czynności życiowych pacjentów od osób drugich. Głównymi przyczynami zgonów są zachłystowe zapalenie płuc lub zadławienie. Ponadto chorzy umierają wskutek prób samobójczych oraz upadków (Wolters, van Laar 2008). W HD odnotowano największe ryzyko podjęcia próby samobójczej wśród wszystkich pacjentów ze schorzeniami neurodegeneracyjnymi. Ryzyko próby samobójczej opisywane jest jako 2 do nawet 7 razy wyższe w stosunku do osób zdrowych (Wetzela i in. 2011).
Charakterystyczna dla HD jest triada objawów: zaburzenia ruchowe, zaburzenia poznawcze i psychiczne. Zaburzenia motoryczne o typie ruchów mimowolnych to najczęściej ruchy pląsawicze, rzadziej dystoniczne, parkinsonowskie lub zaburzenia móżdżkowe. U ok. 50% do 70% chorych pierwszym objawem choroby jest pląsawica, z kolei u 30% do 50% są to zaburzenia nastroju, głównie epizody depresyjne (Wetzela i in. 2011). W przypadku zaburzeń motorycznych zaburzenia pląsawicze mogą dotyczyć wszystkich części ciała. Najczęściej obserwuje się ruchy pląsawicze w obrębie tułowia, kończyn, głowy oraz twarzy – zwłaszcza mięśni czoła i okolicy oromandibularnej i języka. W początkowej fazie manifestacji ruchowej HD ruchy pląsawicze występują zwykle ogniskowo, rzadziej segmentalnie. W okresie pełnoobjawowym u chorych dominuje obraz hipotoniczno-hiperkinetyczny, który w fazach późnych przechodzi w sztywność z akinezją. 
Do zaburzeń motorycznych zaliczane są również zaburzenia chodu, równowagi i upadki (Pringsheim i in. 2012, Wolters, van Laar 2008, Wetzela i in. 2011). W przypadku chorych z młodzieńczą postacią HD zaburzenia motoryczne przypominają obraz zaawansowanej formy klasycznej choroby. Dominuje spowolnienie, sztywność i inne cechy zespołu parkinsonowskiego. (Wolters, van Laar 2008, McColgana, Tabrizi 2018).
W przypadku pacjentów z HD istotną rolę odgrywają również zaburzenia mowy i połykania. W pracy Rusza i współpracowników wykazano, że zaburzenia mowy występują u 93% pacjentów z HD. Najczęściej opisywane są deficyty o typie dysartrii hiperkinetycznej, zaś najistotniejszymi wzorcami dysfunkcji mowy są zmniejszona liczba pauz, spowolnienie, nieprecyzyjna artykulacja i niezdolność powtarzania pojedynczych sylab (Rusz i in. 2014, Skodda i in. 2014). W okresie przedklinicznym choroby mowa u pacjentów z HD charakteryzuje się upośledzoną płynnością i szybkością oraz zaburzeniami fonacji (Chan, Stout, Vogel 2019). Analiza piśmiennictwa dotyczącego tego zagadnienia opublikowana przez Gagnona i współpracowników wykazała, że w chorobie Huntingtona obecne są trudności w tworzeniu i rozumieniu zdań oraz ich kontekstu, przetwarzaniu semantycznych reprezentacji pojęć, wyszukiwaniu leksykalnych form rzeczowników oraz stosowaniu reguł składniowych dla rzeczowników i w mniejszym stopniu czasowników (Gagnon, Barrette, Macoir 2018). Skodda i współpracownicy udokumentowali, że nasilenie zaburzeń szybkości mowy i upośledzenia zdolności powtarzania sylaby korelowało z nasileniem zaburzeń ruchowych i funkcji poznawczych (Skodda i in. 2014). Nieprawidłowości te były wyraźniejsze u pacjentów otrzymujących blokery receptorów dopaminergicznych, mogące wywoływać nadmierną głośność i zmiany przypominające wzorce nadmiernego stresu słownego, a także problemy z synchronizacją mowy (Rusz i in. 2014, Skodda i in. 2014). Z drugiej jednak strony w innych badaniach dotyczących leczenia zaburzeń mowy w HD odnotowano niewielką poprawę w artykulacji samogłoskowej u chorych, u których wdrożono terapię neurolopetykami (Rusz i in. 2014, Skodda i in. 2014). Precyzyjne scharakteryzowanie zaburzeń mowy u pacjentów z HD może być rozważane jako marker niepełnosprawności funkcjonalnej a także stopnia klinicznego zaawansowania choroby Huntingtona.
W fazie zaawansowanej choroby dochodzi również do spadku masy ciała i masy mięśniowej mimo stosowania wysokokalorycznej diety. Zaburzenia połykania prowadzą do epizodów zakrztuszeń, wtórnej aspiracji treści pokarmowej do dróg oddechowych, powodując trudne do leczenia zapalenia płuc czy niewydolność oddechową – które są najczęstszymi przyczynami śmierci chorych z HD.
Do objawów HD zalicza się również zaburzenia nastroju. Występowanie manifestacji psychiatrycznej w przebiegu HD występuje u 35% do nawet 73% pacjentów. Najczęściej opisywane są: obniżony nastrój i zaburzenia depresyjne, wzmożona drażliwość, a także zaburzenia afektywne i psychotyczne. Ponadto obecne są zaburzenia lękowe i zachowania obsesyjno-kompulsywne (Pringsheim i in. 2012, Warby i in. 2009, Wetzela i in. 2011).
Zaburzenia funkcji poznawczych narastają proporcjonalnie do czasu trwania objawów. U chorych z HD cechy deterioracji funkcji poznawczych mogą występować po manifestacji motorycznej lub poprzedzać zaburzenia ruchowe o wiele lat. U pacjentów z HD opisuje się: zaburzenia pamięci świeżej i roboczej, deficyty podzielności uwagi i planowania, ograniczenie fluencji słownej i uczenia się nowych rzeczy (Wolters, van Laar 2008, Paulsen 2011).

Diagnostyka i monitorowanie HD

Rozpoznanie choroby Huntingtona stawiane jest na podstawie wyniku badania genetycznego określającego li...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy